O uso de uma nova imunoterapia baseada na aplicação de linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) para tratar o melanoma (câncer de pele que começa nas células produtoras de pigmento da pele) mostrou eficácia muito elevada. Um estudo com 73 pacientes registrou regressão da doença em 31,5%. A nova técnica foi autorizada pela Food and Drug Administration (FDA), agência norte-americana de vigilância sanitária.
Usando este novo método de imunoterapia, denominado lifileucel, há transferência de células adotivas (ACT), utilizando os linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) do paciente, que são isolados de uma célula doente em crescimento e ressecada. O procedimento é realizado em laboratório, utilizando interleucina-2 (IL-2), fator de crescimento de células T, que é reinfundido no mesmo paciente, visando as células tumorais.
Esses TILs representam uma “droga viva” capaz de proliferar milhares de vezes à medida que circulam em um paciente com câncer. A técnica é destinada a pacientes adultos com melanoma avançado, resistente a outros tratamentos eficazes.
A capacidade do ACT utilizando TILs para alcançar a regressão do câncer foi relatada pela primeira vez em camundongos em 1986 e em humanos em 1988. Para os cientistas, esse intervalo de tempo foi importante para o aprimoramento dos estudos e avanços tecnológicos.
Em camundongos diagnosticados com melanoma, a administração de IL-2 após a infusão de células T ajudou a promover a sobrevivência in vitro e o crescimento das células transferidas e, portanto, a administração de IL-2 foi adicionada ao regime de tratamento. Nas décadas seguintes à descrição do ACT com uso de TILs, vários estudos relataram respostas clínicas positivas com uso de TILs em pacientes com melanoma refratário.
Os testes foram realizados em 192 pacientes com diagnóstico de melanoma metastático que receberam TILs no Departamento de Cirurgia do Instituto Nacional do Câncer. Todos foram tratados com apenas uma dose do inibidor imunológico da proteína 1 antiprogramada (PD1) e apresentaram reações positivas. Em 56% dos casos a doença regrediu. Aos 25%, a regressão foi completa. Após 7 anos de acompanhamento, constatou-se que dos 48 pacientes, 46 não estavam mais doentes. Apenas dois pacientes registraram recorrência do câncer.
Preparação
Linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) são cultivados in vitro na presença de interleucina-2 (IL-2) de múltiplos fragmentos do tumor ressecado. O sequenciamento completo do exoma e do RNA do tumor e do tecido normal pode identificar todas as mutações cancerígenas codificadas que são apresentadas nas células dendríticas do paciente.
Os linfócitos extravasam após 10 a 14 dias antes de serem estimulados com um anticorpo monoclonal anti-CD3, um fator de crescimento inespecífico que é apresentado por um excesso de linfócitos periféricos normais irradiados, para permitir maior proliferação dos TILs por mais 10 dias. a 14 dias antes de serem colhidos para infusão. Assim, são necessários 20 a 28 dias para produzir TILs, que representam um medicamento distinto, adequado apenas para cada paciente.
Para os cientistas, o maior desafio da imunoterapia ACT utilizando TILs é desenvolver terapias eficazes para pacientes com cancros epiteliais metastáticos sólidos que não podem ser curados pelos tratamentos disponíveis, que são responsáveis por 90% das mortes.
Até o momento, esses tumores demonstraram resistência à nova terapia. Pesquisas recentes mostram que mais de 70% de todos os tipos de câncer epitelial são reativos, apresentando proteínas derivadas de mutações, resultando em nenhum efeito positivo da nova terapia.
Câncer de pele
O melanoma é um dos raros cânceres que respondem positivamente à terapia com TIL não selecionada, provavelmente em parte devido ao aumento da frequência de mutações potencialmente imunogênicas em comparação com sua frequência em cânceres epiteliais sólidos.
Reprogramação genética
Pesquisadores da Penn State, nos Estados Unidos, criaram um método que busca inocular células cancerígenas sem atingir as saudáveis, por meio de reengenharia genética. A base da inspiração é a reprogramação computacional utilizada para combater os vírus mais persistentes que afetam o sistema informático. É como um jogo onde o desafio é eliminar apenas os pontos doentes. A ideia é “reprogramar” o sistema orgânico, acompanhando a evolução da doença, para direcionar o tratamento aos tumores mais resistentes.
O circuito genético modular transforma células cancerígenas em um “Cavalo de Tróia”, mesmo nome do vírus que afeta o sistema de computador, fazendo com que elas se autodestruam e destruam células cancerígenas resistentes a medicamentos. O método foi testado em ratos, observando a reação ao tratamento do câncer de pulmão. A pesquisa foi publicada na Nature Biotechnology.
“Essa ideia nasceu da frustração”, admitiram Dorothy Foehr Huck e J. Lloyd Huck, professor associado de Engenharia Biomédica Empreendedora e autor sênior do artigo. Segundo ela, é fundamental encontrar formas de tratar o câncer, principalmente quando a doença está bastante avançada. Para Justin Pritchard, pesquisador que trabalhou no estudo, os genes de seleção “são um novo paradigma poderoso para a terapia anticâncer guiada pela evolução”.
Heterogeneidade
Os cientistas enfatizam que muitos medicamentos contra o câncer não têm os efeitos desejados porque a diversidade e a heterogeneidade dos tumores são imensas. Pritchard lembrou que, às vezes, o ciclo de tratamento aumenta a ponto de eliminar todas as alternativas.
“Você está jogando Whac-A-Mole”, disse Scott Leighow, pós-doutorado em engenharia biomédica e principal autor do estudo, referindo-se ao jogo infantil cheio de luzes e recursos cujo desafio é mirar com um bastão em os pontos certos. “Você não sabe qual (ponto) vai aparecer, então não sabe qual será o melhor remédio para tratar o tumor. Estamos sempre na defensiva, despreparados.”
A equipe criou um circuito modular, ou unidade de seleção genética de interruptor duplo, para introduzir uma mutação do gene EGFR em células não pequenas de câncer de pulmão. Esta mutação é um biomarcador que os medicamentos existentes no mercado podem atingir.
O circuito possui dois genes ou interruptores. O interruptor 1 é o que atua como um gene de seleção, permitindo aos pesquisadores ligar e desligar a resistência aos medicamentos, como um interruptor de luz. Com o interruptor um ligado, as células geneticamente modificadas tornam-se temporariamente resistentes a um medicamento específico. No caso testado tratava-se de um pequeno remédio para câncer de pulmão.
Quando o tumor é tratado com o medicamento, as células cancerígenas sensíveis são destruídas, deixando para trás aquelas que foram modificadas, formando uma pequena “população” resistente. As células modificadas eventualmente crescem e expulsam as células resistentes nativas, impedindo-as de se multiplicarem e desenvolverem nova resistência.
O tumor resultante contém predominantemente células geneticamente modificadas. Quando o interruptor 1 é desligado, as células tornam-se novamente sensíveis aos medicamentos. O Switch 2 é a carga terapêutica – e contém um gene suicida que permite que as células modificadas produzam uma toxina difusível que é capaz de matar células modificadas e vizinhas não modificadas.
Perspectivas
“(O gene suicida) não apenas mata as células modificadas, mas também elimina aquelas ao seu redor, ou seja, a população nativa resistente”, disse Pritchard. “Isso é fundamental. Essa é a população da qual você deseja se livrar para que o tumor não se desenvolva novamente.”
A equipe primeiro simulou populações de células tumorais e usou modelos matemáticos para testar o conceito. Os cientistas então clonaram cada switch, separando-os em vetores virais e testando sua funcionalidade individualmente em linhagens de células cancerígenas humanas. Os cientistas acoplaram os dois interruptores em um único circuito e testaram novamente. Quando o circuito provou funcionar in vitro, a equipe repetiu os experimentos em ratos.
Para a equipe, era importante ir além de saber como funcionava o circuito, mas verificar quando ele seria acionado. O sistema foi testado usando variantes complexas de resistência genética para ver se o impulso genético poderia funcionar para combater todas as formas genéticas pelas quais a resistência poderia ocorrer nas populações de células cancerígenas.
Com algumas células modificadas, pode assumir o controle da população de células cancerígenas e erradicar altos níveis de heterogeneidade genética. “O melhor é que podemos atingir as células cancerígenas sem saber o que são, sem esperar que cresçam ou que surjam resistências, porque aí já é tarde demais”, destacou Leighow. O próximo desafio é interpretar esse circuito genético para entregá-lo de forma segura e seletiva aos tumores em evolução e aos estágios de metástase da doença.
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