Os misteriosos desertos de DNA que cientistas associam a doenças como câncer e Crohn

Desde que o Projeto Genoma Humano foi considerado concluído em 2003, os cientistas têm tentado indicar novas regiõesentre os três bilhões de letras do nosso código genéticoque pode desempenhar papéis importantes em uma série de doenças.

Com a ajuda de tecnologias que podem analisar amostras completas do genoma mais rapidamente e com custos mais baixos, surgiram numerosos estudos de associação genómica ampla (GWAS). Eles identificam variantes genéticas relacionadas a diferentes doenças crônicas.

Mas o que frustrou muitos geneticistas é que esta acabou por ser a parte mais fácil do processo. Compreender por que isso é relevante é muito mais difícil.

Os GWAS identificaram, por exemplo, segmentos de DNA associados a doença inflamatória intestinal em 215 localizações cromossômicas diferentes, mas os cientistas só conseguiram identificar os mecanismos exatos envolvidos em apenas quatro deles.

Uma das maiores dificuldades é que muitos desses trechos de DNA são encontrados nos chamados desertos genéticos — trechos do genoma que, inicialmente, pareciam não conter nada de relevante, mas apenas “lixo” genético que poderia ser desconsiderado.

Afinal, menos de 2% do genoma humano é dedicado à codificação de genes produtores de proteínas e grande parte dos restantes 98% não tem nenhum significado ou propósito óbvio.

“Você olha, ‘Ah, aqui está uma associação realmente importante que aumenta o risco de muitas doenças diferentes’ – mas quando você realmente olha para aquele pedaço de DNA, não há nada lá”, explica o médico e cientista James Lee, que é responsável por um grupo de pesquisa do Instituto Francis Crick, em Londres.

Durante muitos anos, os desertos genéticos têm sido uma das áreas mais desconcertantes da ciência médica. Mas os cientistas estão lentamente a acumular informações sobre o seu propósito aparente e a razão pela qual existem.

Recentemente, Lee e seus colegas do Instituto Crick publicaram novas pesquisas sobre um deserto genético específico conhecido como chr21q22.

Os geneticistas conhecem este deserto genético há mais de uma década, pois está associado a pelo menos cinco doenças inflamatórias diferentes. Eles variam desde doenças inflamatórias intestinais até uma forma de artrite espinhal chamada espondilite anquilosante.

Mas decifrar a sua função sempre se revelou uma meta inatingível.

Cientistas do Instituto Crick conseguiram demonstrar, pela primeira vez, que o chr21q22 contém um amplificador – um segmento de DNA que pode regular genes próximos ou distantes, capaz de desencadear a quantidade de proteínas produzidas.

Lee se refere a esse comportamento como um “dial de volume”.

Pesquisando mais, eles descobriram que esse amplificador só está ativo em certos glóbulos brancos, chamados macrófagos. Neles, o amplificador pode aumentar a atividade de um gene até então pouco conhecido, denominado ETS2.

Os macrófagos desempenham um papel fundamental na limpeza de células mortas e no combate a microrganismos nocivos. Mas quando o corpo produz macrófagos em quantidades excessivas, eles podem causar estragos em doenças inflamatórias ou autoimunes, invadindo os tecidos afetados e secretando substâncias nocivas que os atacam.

O novo estudo demonstrou que, quando estimulado em macrófagos, o ETS2 expande praticamente todas as suas funções inflamatórias. Lee o descreve como um “orquestrador central da inflamação”.

“Já sabemos há algum tempo que deve haver algo no topo da pirâmide instruindo os macrófagos a se comportarem dessa forma”, explica. “Mas nunca soubemos o que seria. O mais interessante é que, se conseguirmos encontrar uma forma de a combater, poderemos ter uma nova forma de tratar estas doenças.”

Mas se os desertos genéticos são capazes de causar tantos danos, por que estão no nosso DNA?

Voltando no tempo, os colegas de Lee no Laboratório de Genómica Antiga do Instituto Crick conseguiram demonstrar que a mutação causadora da doença em chr21q22 entrou pela primeira vez no genoma humano entre 500.000 e um milhão de anos atrás.

Essa mudança específica em nosso DNA é tão antiga que estava presente até no genoma dos neandertais, bem como de alguns ancestrais do Homo sapiens.

Acontece que seu propósito original era ajudar o corpo a combater patógenos externos. Afinal, antes da invenção dos antibióticos, ser capaz de desencadear rapidamente uma reação inflamatória amplificada através do ETS2 era extremamente útil.

“Nas primeiras duas horas após a observação da bactéria, aumenta a reação de seus macrófagos”, segundo Lee.

Portanto, o bloqueio completo do ETS2 poderia deixar os pacientes com doença inflamatória intestinal vulneráveis ​​a futuras infecções. Mas Lee diz que quando a sua actividade é reduzida em 25% a 50%, parece ser capaz de oferecer um efeito anti-inflamatório profundo sem o risco de deixar o paciente excessivamente imunossuprimido.

Esta teoria ainda não foi verificada em estudos clínicos, mas os investigadores demonstraram que os inibidores de MEK – uma classe de substâncias que combatem o cancro e que podem atenuar a sinalização ETS2 – são capazes de reduzir a inflamação não só em macrófagos, mas também em amostras de sangue. do intestino retirado de pessoas com doença inflamatória intestinal.

Aparentemente, esta descoberta representa um novo caminho para uma classe completamente inovadora de tratamentos para pacientes com doença inflamatória intestinal.

“Algumas destas substâncias inibidoras da MEK têm, na verdade, efeitos secundários, e o que estamos a tentar fazer agora é torná-las mais direcionadas e mais seguras”, explica Lee, “para que, no caso de doenças crónicas como a doença inflamatória intestinal, possamos realmente oferecer aos pacientes um medicamento que pode interromper o processo inflamatório e, em última análise, fazê-los sentir-se muito melhor”.

Agora, os pesquisadores do Crick voltam sua atenção para as outras quatro doenças ligadas ao deserto genético chr21q22. O seu objetivo é verificar se a alteração da atividade do ETS2 também pode ajudar a reduzir o excesso de inflamação que parece conduzir a esta condição.

“Uma das condições mais significativas é uma doença inflamatória do fígado chamada colangite esclerosante primária”, segundo Lee.

“É uma doença particularmente desagradável porque pode causar insuficiência hepática, deixando as pessoas necessitando de um transplante. Também pode ter um risco muito maior de causar câncer de fígado e aparecer em pessoas jovens”.

“Atualmente não existe um único medicamento que tenha demonstrado eficácia, por isso temos muito pouco para oferecer aos pacientes”, explica.

Do câncer ao lúpus

Os cientistas também prevêem que o estudo dos desertos genéticos irá gerar informações vitais para melhorar a nossa compreensão das diversas vias envolvidas no desenvolvimento de tumores.

Como exemplo, os investigadores do cancro destacaram um deserto genético chamado 8q24.21, conhecido por contribuir para o cancro do colo do útero, uma vez que o papilomavírus humano (a principal causa da doença) se insere nessa parte do genoma. Com isso, o vírus amplifica um gene chamado Myc, que é uma conhecida causa de câncer.

Estudos indicam que a conexão entre 8q24.21 e Myc também pode participar de uma série de cânceres de ovário, mama, próstata e colorretal.

Richard Houlston, do Instituto de Pesquisa do Câncer de Londres, afirma que diversas variantes genéticas identificadas como contribuindo para o risco genético de muitos tipos comuns de câncer foram encontradas em desertos genéticos. E o conhecimento destes genes-alvo proporcionará oportunidades para a descoberta de medicamentos e prevenção do cancro.

Mas Houlston salienta que é mais difícil traduzir este conhecimento em novas terapêuticas para o cancro do que para a doença inflamatória intestinal, porque os tumores não são alvos estáticos – eles evoluem continuamente ao longo do tempo.

“Este é o desafio”, disse ele, “porque no caso da doença de Crohn e de outras doenças intestinais não há evolução”.

James Lee está otimista. Ele acredita que o trabalho do Instituto Crick sobre doenças inflamatórias intestinais fornecerá um modelo para os pesquisadores encontrarem novas maneiras de compreender as vias envolvidas em todos os tipos de doenças autoimunes e inflamatórias.

Cientistas do instituto investigam agora outros desertos genéticos associados a doenças como o lúpus, doença que faz com que o sistema imunológico danifique os tecidos do corpo, gerando sintomas como cansaço e erupções cutâneas.

Outros centros de investigação em todo o mundo, como a Universidade de Basileia, na Suíça, também examinam como mutações hereditárias isoladas em desertos genéticos podem gerar doenças genéticas raras.

Há três anos, os cientistas de Basileia descobriram como uma destas mutações pode fazer com que os bebés nasçam com malformações nos membros, devido aos seus efeitos reguladores num gene próximo.

Lee prevê que a compreensão do papel dos desertos genéticos acabará por ajudar a melhorar o processo de desenvolvimento de medicamentos, que é notoriamente ineficiente.

“O desenvolvimento de novos medicamentos para estas doenças é terrivelmente infrutífero”, diz ele. “Apenas cerca de 10% dos medicamentos que passam por ensaios clínicos são finalmente aprovados, por isso 90% deles falham porque não melhoram as condições das pessoas”.

“Mas se você sabe que o seu medicamento em desenvolvimento está realmente seguindo um caminho apoiado pela genética, a chance de ele ser realmente aprovado é pelo menos três a cinco vezes maior”.

Leia o versão original deste relatório (em inglês) no site Inovação BBC.

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